ポストさんてん日記

放射線・エネルギー・環境・化学物質・食品などの情報をアーカイブとして整理すると同時に、徒然につぶやいています。 リンクはご自由に。

【HPV1】ヒトパピローマウイルス、子宮頸がんワクチン

[ 2015/07/13 (月) ]
『「ワクチンに含まれているアルミニウムについて何を知っておくべきか」(フィラデルフィア小児病院のQ&A "Aluminum in Vaccines: What you should know"をざっと訳してみた)』を追記。2016/4/19
初回公開日:2015/7/13


子宮頸がん予防ワクチン問題について、身内から相談を受けたときにどう答えるか?を目標にして、基礎的なところを勉強して行こうと思います。
ブログ主は素人なので、まずは、情報や文献(正確には論文をベースにした専門家の論説)を読むときに必要となるような基礎知識をまとめてみます。不適切・正しくない引用や、後日、修正する箇所もあるかも知れません。

ヒトパピローマウイルス(Human papillomavirus:HPV)と子宮頸がん

1949 年に皮膚のイボ(乳頭腫)より電子顕微鏡で確認されたのでヒト乳頭腫ウイルスとも言われる。
パピローマウイルス科に属するウイルスの一つ(パピローマとはイボを意味)。環状構造の二本鎖DNAウイルス。大きさが50~55nmでエンベロープ(外被)を持たず、正20面体のカプシド(タンパク質の殻)で覆われている。
ヒトパピローマウイルス HPV出典:サーバリックス情報サイト

ごくありふれたウイルスで、ヒトに感染するタイプは100種類以上が確認され、発見順に1型(HPV-1)、2型(HPV-2)、3型(HPV-3)、・・・と呼ばれている。
皮膚を好んで感染するタイプと粘膜を好んで感染するタイプに大別でき、微小な傷から侵入し細胞に感染する。扁平上皮基底部の
主に粘膜に感染するタイプのうち15種類ほどが子宮頸癌などの発癌に関係する発癌性HPV(ハイリスクタイプのHPV)と呼ばれている。

厚労省は次のように説明している。

ヒトパピローマウイルス(HPV)は、皮膚や粘膜に感染するウイルスで、100以上の種類があります。粘膜に感染するHPVのうち少なくとも15種類が子宮頸がんの患者さんから検出され、「高リスク型HPV」と呼ばれています。これら高リスク型HPVは性行為によって感染しますが、子宮頸がん以外に、中咽頭がん、肛門がん、腟がん、外陰がん、陰茎がんなどにも関わっていると考えられています。
海外では、性活動を行う女性の50%以上が、生涯に一度は感染するといわれ、感染しても多くは自然に排出されます。

出典:子宮頸がん予防ワクチンの接種を受ける皆さまへ(平成25年6月版)子宮頸がん予防ワクチンに関するQ&A

HPVには100種類以上の種類があり、そのうち16・18型のHPVが、子宮頸癌の約60~70%に関係しているとされる。
性交渉により感染するが、感染は一時的で、ほとんどの場合は免疫力で自然に排除されるが、ごくまれにウイルスが体内に長く住みつき、その結果、子宮頸がんを発症することがある。
HPV 感染の70%が1年以内に消失し、約90%が2年以内に消失する。しかし、一生涯有効な免疫記憶が形成されないため、自然感染後の抗体産生が十分でなく、同じHPV型への感染が何度も起こると考えられている。
発癌性のある高リスクのHPVによる感染から子宮頸癌の発生までは、通常10年以上、平均で20年程度かかるとされる。

一方、子宮頸癌は、異形成(子宮頸癌になる前の病変)が発見可能であり、定期的な子宮頸癌検診により、異形成の段階で発見・手術することにより癌の発症を未然に防ぐことはできる。
ただし、手術を受けた結果、性生活が楽しめなくなった、そのため性生活がうまくいかなくなり妊娠を諦めたという女性がたくさんいる。また、仮に妊娠しても子宮の入り口を切り取っているため早産になりやすく、妊娠継続がうまくいかないというケースも多々ある。日本では少なくとも年間1万人の女性がこの手術を受けている。

ヒトパピローマウイルスワクチン、以下、HPVワクチン

2006年6月米国メルク社よりHPV6 ・11・16・18型のワクチン「ガーダシル(GARDASIL)」が開発されアメリカ食品医薬品局で承認された。
2007年5月、次いで英国グラクソ・スミスクライン社よりHPV16・18型のワクチン「サーバリックス(Cervarix)」が開発され、10歳~45歳の女性用としてオーストラリアの医薬品審査当局で承認された。

日本では、
2009年10月「サーバリックス」(グラクソ・スミスクライン社)が承認され、同年12月から販売開始。(申請は2007年9月)
2012年7月に販売権をジャパンワクチン社に移管

2011年7月「ガーダシル」(MSD社)が承認され、同年8月に販売開始。(申請は2010年7月)
MSD社:メルク・アンド・カンパニー(Merck & Co.)は北米においてのみ「メルク (Merck)」を名乗り、日本を含むその他の国や地域においては「MSD (Merck Sharp and Dohme)」の名称でビジネスを行っている。
2009年11月の米国メルク(Merck & Co.)のシェリング・プラウ買収に伴い、米国メルクの日本法人であった万有製薬とシェリング・プラウ日本法人、シェリング・プラウ株式会社との事業統合によって誕生した。

「ガーダシル」は16・18型に加え、子宮頸がんの原因とはならず、性器のいぼや子宮頸部細胞の変形を引き起こす「低リスク型」の6・11型への効果が期待されている。

厚労省は次のように説明している。

子宮頸がん予防ワクチンは世界保健機関(WHO)が接種を推奨し、多くの先進国では公的接種とされています
子宮頸がん予防ワクチンは、子宮頸がん全体の50~70%の原因とされる2種類(16型・18型)のヒトパピローマウイルス(HPV)に予防効果があります。
16型HPVと18型HPVの感染やがんになる過程の異常(異形成)を90%以上予防できたとの報告があり、これに引き続いて起こる子宮頸がんの予防効果が期待されています。
●子宮頸がんは数年~数十年にわたって、持続的にHPVに感染した後に起こるとされています。
●子宮頸がん予防ワクチンは新しいワクチンのため、子宮頸がんそのものを予防する効果はまだ証明されていません。*

出典:子宮頸がん予防ワクチンの接種を受ける皆さまへ(平成25年6月版)子宮頸がん予防ワクチンに関するQ&A
* 子宮頸がんは、数年から数十年にわたって、持続的にHPVに感染した末に発症するとされているので、エビデンスがないのはアタリマエですね。ただし、最近では、諸外国のデータが出てきているようです。

接種前に発症している子宮頸がんや病変の進行をワクチンによって遅らせたり、治したりすることはできない。
このワクチンで防げない52・33・58型(そのほかにもある)のウイルスも子宮頸がんの原因。

ワクチンの種類(一般論)

HPVワクチンは不活化ワクチンに分類される。

以下は、別記事 (基礎知識01)ウイルス、ワクチン、抗ウイルス薬 から転記。
(1) 生ワクチン、不活化ワクチン、トキソイド

★ 生ワクチン
毒性を弱めた病原体(細菌やウイルスなど)を使用。体液性免疫*のみならず細胞性免疫*も獲得できるため、一般に不活化ワクチンに比べて獲得免疫力が強く免疫持続期間も長い。(*これらの専門用語の説明は【基本知識02】を参照ください。)
しかし弱いとはいえ、生きている病原体を使うため、接種後、体内で毒性を弱めた細菌やウイルスの増殖が始まり、それぞれのワクチンの性質に応じて、発熱や発疹の軽い症状(副反応という)が出ることがある。

★ 不活化ワクチン
ホルマリンや紫外線などによる化学処理で感染力や毒力をなくした細菌やウイルス、ないしその成分*1で作ったワクチン。体内で細菌やウイルスは増殖しないため、生ワクチンより副反応が少ないが、体液性免疫しか獲得できずその分、免疫の続く期間が短いことがあり、このため複数回接種が必要なものが多い。
*1 
例えば、感染防御に働く抗原の部分を精製した百日せきワクチンインフルエンザHAワクチン*2など。これらは以前に用いられていたワクチンに比べると副反応が軽減された。
*2 現行のインフルエンザワクチンはすべてこれ。
また最近では、HPV(ヒトパピローマウイルス)*3ワクチンのように、HPVのカプシドの主な成分で強い免疫原性を有するL1蛋白からできたウイルス様粒子VLP:virus like particle)を用いたワクチンもある。粒子内部にはHPV のDNA は含まれていないのでウイルスとしての活性はなく、被接種者の体内で増殖もしない。
*3 ヒト乳頭腫ウイルスともいわれ、癌化(ウイルス発癌)の原因ウイルスの1つとされる。皮膚癌の一部や子宮頚癌の原因ウイルスとしてだけでなく、口腔癌、咽喉頭癌、外陰癌、膣癌、肛門癌、陰茎癌の発生にも関わりがあることが報告されている。

★ トキソイド
細菌のもつ毒素(トキシン)を取り出し、免疫を作る能力は持っているが毒性は無いようにしたもので、不活化ワクチンとして分類されることもある。

★ 現在、日本で予防接種さてれいるワクチンの分類一覧表
生ワクチンウイルスMR混合*麻しん(はしか)M*風しんR*おたふくかぜ
水痘(みずぼうそう)ロタ(1価・5価)ポリオ(OPV)
細菌結核(BCG)
不活化
ワクチン
ウイルス日本脳炎インフルエンザ狂犬病B型肝炎A型肝炎
HPV(ヒトパピローマウイルス2価・4価)不活化ポリオIPV*
細菌DPT混合*(百日せきP(不活化ワクチン)DT
肺炎球菌(23価多様体・7価結合型・13価結合型)
ヘモフィルス・インフルエンザ菌b型(Hib)
ウイルス
・細菌
DPT-IPV混合*
トキソイド毒素(細菌)ジフテリアD*破傷風T*DT混合*
*混合ワクチンのアルファベットは、それぞれ英語の病名の頭文字。
出典:予防接種に関するQ&A(日本ワクチン産業協会)

アジュバントについて

アジュバントとは

不活化ワクチンは、生ワクチンに比べれば、弱い免疫反応しか起こしません。そのため、打った方の免疫を増強する、アジュバントを加える、という構想が浮上したのです。
何故アジュバントを加えると、免疫反応が増強するのでしょうか?
これには幾つかの理由が考えられます。
まず、不純物のあるワクチンは、それだけ打った場所に長く留まります。従って、長く免疫を刺激して、効果を高めると考えられるのです。
次に、自然免疫を刺激する作用です。自然免疫というのは、特定のウイルスに対する免疫反応ではなく、身体に入った異物に対して、常に働くタイプの免疫反応です。アジュバントは、自然免疫を活性化する作用があることが分かっています。
これは生ワクチンにはあるけれども、不活化ワクチンにはあまりない作用なのです。

出典:六号通り診療所所長のブログ 2009/10/16 アジュバントと生ワクチンの話

アジュバント (Adjuvant) とは、広義には主剤に対する補助剤を意味するが、一般的には主剤の有効成分がもつ本来の作用を補助したり増強したり改良する目的で併用される物質をいう[1]。 ラテン語の adjuvare(助ける)に由来する。
抗原性補強剤とも呼ばれ、抗原と一緒に注射され、その抗原性を増強するために用いる物質である。
作用機構は様々で不明なものも多いが、

  • 抗原を不溶化することで組織に長くとどめ、抗原を徐々に長期間遊離させること。
  • 投与局所に炎症を起こし、マクロファージが集まり抗原が貪食(食作用)されやすくなり、抗原提示が効果的に行われる。
  • 投与局所や所属するリンパ節の、T細胞やB細胞の活性化を強める。
と考えられている。

出典:Wikipedia

アジュバント(免疫増強剤あるいは免疫賦活剤)はワクチンの効果を高める分子,化合物,高分子物質,生物学的製剤の総称である.現代のアジュバントは免疫賦活剤とデリバリーシステムの2つに大別される.
免疫賦活剤:免疫賦活剤(Immunostimulants)は,ワクチン抗原に対する免疫反応を増強する物質である.TLR リガンド/アゴニスト,サイトカイン,サポニン,バクテリアの内毒素がこれに属する(表1).
デリバリーシステム:ワクチン抗原あるいは免疫賦活剤を最適な条件で免疫系に提示するために薬物送達をするための運搬担体(Vehicles)である.アルミニウム塩,乳化剤,リポソーム,ヴィロゾーム,生物学的に分解可能な人造ポリマー小球,ISCOM(Immune stimulating complex)がこれに属する.デリバリーシステムとして機能する物質も免疫賦活作用を有する(表2).

わが国ではアルミニウム塩だけが唯一実用的なアジュバントとして現在まで各種のワクチン製剤に含まれてきた.

生体は接種されたワクチンに対して炎症反応を起こす.ワクチンを異物と認識するから生体は免疫状態を獲得しようとする(獲得免疫)ので,異物でなければワクチンとしての意味がない.

ワクチン,アジュバント,アジュバント以外の添加物(安定剤,保存剤など),製造工程中に混入した不純物は生体にとって全て異物である.生体はそれぞれの物質に対して,Ⅰ型~Ⅳ型を組み合わせて反応する.アジュバントは自身が異物であると同時に生体の炎症反応を増強させる(副反応を増強させる)という二重の役割を演じている.アジュバントは本来ワクチンの効果を高めるための物質であるが,同時にワクチンの副反応を増強する作用を有する.

出典:アジュバント(臨床とウイルス Vol. 41 No. 5 2013.12)堺春美 日本臨床ウイルス学会 総務幹事

日本で販売されているアジュバント添加ワクチン

日本で販売されているアジュバント添加ワクチン
出典:日本国内で販売されているアジュバント添加ワクチン(医薬基盤研究所)

HPVワクチンのアジュバント

サーバリックス(グラクソ・スミスクライン社)
グラクソ・スミスクライン社独自開発のAS04で、成分は水酸化アルミニウムAl(OH)3 MPL(モノフォスフォリルリピッド、単リン脂質)

ガーダシル(MSD社)
アルミニウム塩

HPV ワクチンの抗原はHPV ウイルスを模したVLP(ウイルス様粒子)であるが、単独で投与された場合には抗体は作られない。アジュバントと抗原が同時に投与されることにより免疫系に認識され、抗体が作られるようになる。

2)サーバリックスの場合、アジュバントはAS04 と呼ばれるものであるが、水酸化アルミニウムAl(OH)3(アラム、明礬)とMPL(モノフォスフォリルリピッド、単リン脂質)である。
水酸化アルミニウムの添加のみで、VLPに対する抗体は作られるようになることが 製品の説明のホームページの図に示されている。さらに第二のアジュバントMPLが加えられることにより、産生される血中の抗体価は約2倍となることがわかる。
MPLは、サルモネラ菌の細胞壁の構成要素である内毒素のLPS(リポ多糖体)を、加水分解し”弱毒化した”ものである。LPSがヒトの体に入った時、死に至るほどの激しい反応が引き起こされる。サルモネラ菌による食中毒の症状はLPSによるものである。このような激烈な反応はLPSがマクロファージのToll様受容体4を刺激するためであることが明らかにされている。
MPLの毒性はLPSの2000分の1 と製造メーカー(グラクソ・スミスクライン社)の研究者は言っているが、ヒトでは確かめることは人道上できないであろう。サーバリックのバイアル内の残留LPSについても同じであるが、メーカーおよび厚労省側からの言及がない。
注射時の痛み、低血圧、ケイレンはMPL/LPSによるものと考えられる。なお、MPLがアジュバントとしてヒトに投与されるのは、日本ではサーバリックスが初めてのワクチンである。

3)水酸化アルミニウムはマクロファージに取り込まれると、マクロファージ自体が崩壊し、DNAと尿酸を放出することが知られている。尿酸は白血球に取り込まれると痛風発作をおこす。すなわち、注射直後に激しく痛み腫れるのは痛風発作と同じと考えられる。

4)ガーダシルの場合、添付文書にはVLP抗原以外の成分として、非結晶リン酸水酸化硫酸アルミニウム(AAHS amorphous aluminumhydroxyphosphate sulfate)、ホウ酸ナトリウム、ポリソルベート80、食塩が書かれている。

HPV ワクチンの副反応の成り立ちを考える2014年10月初出、12月図を加え改変 佐藤荘太郎

【追記】
togetter by gomataro(@gomataro555)さん 2016/4/7

Q&A 第5巻、2014年冬 フィラデルフィア小児病院 ワクチン教育センター

「ワクチンに含まれているアルミニウムについて何を知っておくべきか」

一部のワクチンには免疫応答を増強するためにアルミニウムが含まれている。ワクチンに含まれているアルミニウムが赤ちゃんにとって有害ではないかと考えている親もいる。しかし、健康な赤ちゃんは有害な影響を受けることなく、アルミニウムをすぐに体外に排出する。

Q. アルミニウムとは何か
A. アルミニウムは自然界に最も一般的に見られる金属であり、飲み水にも、空気にも、食べ物にも含まれている。

Q. アルミニウムはワクチンに含まれているか
A. 含まれている。アルミニウムは、A型肝炎、B型肝炎、ジフテリア・破傷風・百日咳の3種混合、インフルエンザ菌b型(Hib)、ヒトパピローマウイルス(HPV)および肺炎球菌の予防ワクチンに含まれている。インフルエンザワクチン、ポリオワクチン、あるいは麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘、帯状疱疹やロタウイルスを予防するための生ウイルスワクチンには含まれていない。

Q. アルミニウムがワクチンに入っているのはなぜか
A. アルミニウムが特定のワクチンに含まれているのは免疫応答を増強するためである。免疫応答を増強するために使用される物質はアジュバント(抗原性補強剤)と呼ばれる。アジュバントのおかげでワクチンの量と接種回数を減らせることが多い。水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、および硫酸アルミニウムカリウムは、70年以上にわたり、ワクチンに対する免疫応答を増強するために使用されてきている。

Q. ワクチンにはどのくらいアルミニウムが含まれているか
A. 生後6か月の間に、ワクチンの接種によって約4ミリグラムのアルミニウムが赤ちゃんの体内に入る可能性がある。これは大した量ではない。1ミリグラムは1グラムの1000分の1であり、1グラムは小さじ1杯の水の重さの5分の1である。赤ちゃんは同じ期間に、母乳なら約10ミリグラム、粉ミルクなら約40ミリグラム、そして大豆を原料とする粉ミルクならば120ミリグラムのアルミニウムを摂取することになる。

Q. アルミニウムが体内に入ると何が起こるか
A. 体内に入ったアルミニウムのほとんどはすぐに排出される。ただし、ワクチンに含まれるアルミニウムは全部血流に入るのに対し、食物に含まれるアルミニウムのうち、腸で吸収されて血に入るのは1パーセントに満たない。
とはいえ、いったん血流に入ったアルミニウムは、どこから入ったかに関わらず、同じように処理される。約90パーセントはトランスフェリンと呼ばれる蛋白質と結合し、約10パーセントはクエン酸と結合する。結合したアルミニウムの大半は腎臓を通じて排出されるが、少量は胆汁を通じて排出され、少量は体細胞に留まる。血流中のアルミニウムは24時間以内に約半分が排出され、2週間以内に4分の3以上が排出される。アルミニウムは、それを素早く排出する人体の機能のおかげで、非常に安全だということになっているのである。

Q. 体内に残留したアルミニウムはどうなるか
A. 体内に残留した少量のアルミニウムは長期間蓄積する。アルミニウムの蓄積が最も多いの骨(50~60パーセント)で、それに次ぐのが肺(約25パーセント)である。また、脳にも一部(約1パーセント)が蓄積する。残りは、血清、皮膚、消化管、リンパ節および腺に分散する。とはいえ、実際にはほとんどの臓器に少量のアルミニウムが見られる。
子供が成人するまでに、50ミリグラムから100ミリグラムのアルミニウムを蓄積することになる。蓄積するアルミニウムの大半は食物に由来する。

Q. ワクチンに含まれるアルミニウムの量は安全か
A. 安全である。この疑問に答える最も良い方法は、アルミニウムによる健康被害を受けた人を見てみることである。こうした人は2つのグループに分けることができる。点滴で大量のアルミニウムを投与される重度の未熟児と、長期の腎機能不全のため主に制酸剤から大量のアルミニウムを投与される人である(平均推奨用量の制酸剤には、ワクチンの約1,000倍のアルミニウムが含まれている)。いずれのグループの患者も、体内に蓄積された大量のアルミニウムによる脳機能障害、骨異常あるいは貧血に見舞われることがある。
アルミニウムが有害になるには、2つの条件が満たされなければならない。腎臓の機能が低下しているか、腎臓が全く機能していないこと。そして、数か月から数年にわたり大量のアルミニウムを投与されていることである。こうした状況では、大量のアルミニウムが体内に入り、十分に排出されない。

Q. ワクチンに含まれているアルミニウムが健康な赤ちゃんにとって有害になることはあり得るか
A. あり得ない。ワクチンに含まれているアルミニウムの量は有害になる量に比べて非常に少ない。このことについて、次のように考えてみる。すべての赤ちゃんは母乳またはミルクを与えられている。母乳にも粉ミルクにも少量のアルミニウムが含まれているので、すべての赤ちゃんの血流内には常に少量のアルミニウムが含まれている。その量は極めて微量で、血液1ミリリットル(小さじ1杯の約5分の1)当たり約5ナノグラム(1グラムの10億分の1)である。実際のところ、ワクチンに含まれているアルミニウムの量は極めて少なく、ワクチン接種後であっても、赤ちゃんの血中のアルミニウムの量は検出できるほど変化しない。対照的に、アルミニウムを原因とする健康上の問題を抱えている人の血流中のアルミニウムの量は、健康な人の少なくとも100倍以上である。

Q. アルミニウムを含むワクチンの接種間隔を開けることによる害は何か
A. ワクチンの接種を遅らせれば、子供がワクチンで予防可能な病気にかかりやすい時間がそれだけ増す。百日咳や肺炎といった特定の病気は、今でも米国で一般的に発生している。アルミニウムは食物にも水にも当たり前に含まれているのだから、ワクチンの接種を遅らせたところで、子供のアルミニウムへの曝露を大して減らすことにはならない。それどころか、子供が深刻で、死に至るおそれのある病気にかかる機会を増すだけにしかならないだろう。


【メモ】
集中 MEDICAL CONFIDENTIAL2014/2/14 浜六郎の臨床副作用ノート ~アジュバントの害:その(1)~ (インフルエンザワクチンを否定している人)

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[ 2015/07/13(月) ] カテゴリ: 子宮頸がんワクチン問題 | CM(0)
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